От гостевого редактора сайта опухолевой иммунотерапии

1. Лиепин Чен
2. Сноски
3. Рекомендации

Рак J. Авторская рукопись; доступно в PMC 2015 1 июля.

Опубликовано в окончательной редакции в виде:

PMCID: PMC4451829

NIHMSID: NIHMS693532

Лиепин Чен

Кафедра иммунобиологии, Медицинский факультет Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут

Лиепин Чен, кафедра иммунобиологии, медицинский факультет Йельского университета, Нью-Хейвен, Коннектикут;

Оттиски: Лиепин Чен, доктор медицинских наук, факультет иммунобиологии, Медицинский факультет Йельского университета, 300 George St, Suite 203A, комната 2304, Нью-Хейвен, CT 06511, [email protected] Окончательная редакция этой статьи издателя доступна по адресу Рак J Смотрите другие статьи в PMC, которые цитировать опубликованная статья.

Тлимфоциты являются основными эффекторами противоопухолевого иммунного ответа. Хотя участие антиген-специфических рецепторов Т-клеток является предпосылкой для активации Т-клеток, дополнительные сигналы происходят от костимулирующих и коингибирующих молекул, которые тонко настраивают и / или диктуют функцию Т-клеток. Хотя костимулирующие молекулы способствуют иммунным реакциям Т-клеток, коингибирующие молекулы физиологически ограничивают величину и продолжительность активации Т-клеток, тем самым предотвращая чрезмерные иммунные реакции, которые вызывают повреждение тканей.

Ген запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) был первоначально идентифицирован в связи с запрограммированной гибелью клеток в мышиных гибридомах и гематопоэтических клеточных линиях Ishida с коллегами. 1 Исследования генетической абляции PD-1 на трансгенных Т-клетках рецептора 2C T-клеток показали усиленные ответы на аллогенные антигены, 2 указывая на то, что PD-1 на Т-клетках может играть ингибирующую роль в ответе на антиген. 2 Одновременно, гомолог семейства B7, B7-H1, был молекулярно клонирован, и было обнаружено, что он подавляет ответы Т-клеток человека. 3 Год спустя было обнаружено, что B7-H1 связывает PD-1 и действует как основной лиганд, который подавляет ответы Т-клеток. 4 До настоящего времени 5 молекул были идентифицированы в пути B7-H1 / PD-1 ().

Иммуномодулирующий путь B7-H1 / PD-1. Пять молекул находятся на этом пути. B7-H1 (PD-L1) связывает PD-1 в качестве основного лиганда для передачи подавляющего Т-клетки сигнала. Кроме того, B7-H1 также может взаимодействовать с CD80 для ингибирования Т-клеточных ответов. Отметим здесь, что B7-H1 может также действовать как рецептор для доставки антиапоптотического сигнала к опухолевым клеткам или антигенпрезентирующим клеткам. B7-DC (PD-L2) также взаимодействует с PD-1 с аффинностью, сходной с B7-H1, тогда как функция этого взаимодействия в регуляции иммунитета in vivo менее ясна. B7-DC связывает RGMb для участия в дыхательной толерантности.

Донг и коллеги 5 впервые исследовали роль пути B7-H1 / PD-1 в удалении опухоли от иммунного ответа и использование блокады антител этого пути для терапии рака. Их эксперименты показали, что (i) многие раковые опухоли человека сверхэкспрессируют B7-H1; (ii) ассоциированный с опухолью B7-H1 ингибирует функцию противоопухолевых Т-клеток; (iii) экспрессия B7-H1 на опухолевых клетках индуцируется интерфероном γ; и (iv) антитела против B7-H1 усиливают противоопухолевую активность Т-клеток. 5 Эти результаты, наряду с последующими исследованиями, заложили основу для первого клинического испытания с использованием моноклональных антител против PD-1 для лечения запущенных солидных опухолей. 6

Успешная иммунотерапия установленной опухоли требует не только генерации системного иммунитета, но и преодоления иммуносупрессии в месте опухоли. В отличие от других иммунотерапевтических агентов, которые нацелены на системное повышение опухолевого иммунитета, блокада пути B7-H1 / PD-1 моноклональными антителами избирательно и эффективно модулирует иммунные ответы в опухолевом участке. Эта специфичность в значительной степени обусловлена ​​селективной индукцией и экспрессией B7-H1 в микроокружении опухоли. Эта селективность не только позволяет более целенаправленно увеличивать иммунный ответ, но также позволяет избежать последствий широкой системной аутоиммунной токсичности.

Вооружившись нашим пониманием иммунных реакций, как они генерируются, поддерживаются и иммортализируются, а также молекулярными путями, лежащими в основе их иммунобиологии, можно составить дорожную карту, в которой изложены действия, необходимые для индукции мощного целевого иммунитета против опухолей для терапии рака ( ). Важность микроокружения опухоли и иммунной модуляции опухолевого узла нельзя недооценивать; более глубокое понимание взаимодействий в этой среде необходимо для дальнейшей модуляции механизмов уклонения от иммунитета и разработки будущих терапевтических вариантов. Лечение рака вступило в золотую эру, когда иммунотерапия и терапевтические агенты, которые намеренно и специфически модулируют иммунный ответ, занимают центральное место.

Индукция иммунных реакций на рак. Во время роста рака опухолевые антигены высвобождаются и представлены профессиональными антигенпрезентирующими клетками (APCs). После миграции в лимфоидные органы АРС стимулируют активацию наивных Т-клеток, и этот процесс регулируется костимуляцией и коингибированием. Успешная презентация антигена и костимуляция приводят к образованию эффекторных Т-клеток (Te), которые после выхода из лимфоидных органов достигают участков опухоли для выполнения эффекторных функций, и небольшая часть Te становится Т-клетками с долговременной памятью (Tm). Стратегии стимулирования опухолевого иммунитета включают (1) противораковые вакцины, которые усиливают презентацию антигена; (2) блокады контрольных точек (анти-CTLA-4) и / или усиленная костимуляция для системного усиления активации Т-клеток; (3) адаптивный перенос активированных или генно-инженерных Т-клеток для обеспечения большего количества Те; и (4) иммунная модуляция опухолевого участка для предотвращения подавления, опосредованного путем B7-H1 / PD-1.

Сноски

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Рекомендации

1. Ишида Y, Агата Y, Шибахара К. и др. Индуцированная экспрессия PD-1, нового члена суперсемейства генов иммуноглобулинов, при запрограммированной гибели клеток. EMBO J. 1992; 11: 3887–3895. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ Google ученый ] 2. Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Развитие волчаноподобных аутоиммунных заболеваний путем разрушения гена PD-1, кодирующего иммунорецептор, несущий мотив ITIM. Иммунитет. 1999; 11: 141–151. [ PubMed ] [ Google ученый ] 3. Донг Х., Чжу Г., Тамада К. и др. B7-H1, третий член семейства B7, стимулирует пролиферацию Т-клеток и секрецию интерлейкина-10. Nat Med. 1999; 5: 1365-1369. [ PubMed ] [ Google ученый ] 4. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Вовлечение иммуноингибирующего рецептора PD-1 новым членом семейства B7 приводит к негативной регуляции активации лимфоцитов. J Exp Med. 2000; 192: 1027–1034. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ Google ученый ] 5. Донг Н, Строме С.Е., Саломао Д.Р. и соавт. Связанный с опухолью B7-H1 способствует апоптозу Т-клеток: потенциальному механизму уклонения от иммунитета. Nat Med. 2002; 8: 793-800. [ PubMed ] [ Google ученый ] 6. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I и др. Фаза I исследования одно-агентной антипрограммированной смерти-1 (MDX-1106) при устойчивых солидных опухолях: безопасность, клиническая активность, фармакодинамика и иммунологические корреляты. J Clin Oncol. 2010; 28: 3167–3175. [ PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ Google ученый ]

Похожие